Genética molecular

El ácido desoxirribonucleico (ADN) es el portador de la información genética. Su estructura de doble hélice, propuesta por Watson y Crick, consiste en dos cadenas de nucleótidos antiparalelas unidas por puentes de hidrógeno entre bases nitrogenadas complementarias: la Adenina (A) se une con la Timina (T) mediante dos puentes, y la Guanina (G) con la Citosina (C) mediante tres.

Para caber dentro del núcleo celular, el ADN debe compactarse. En eucariotas, este empaquetamiento sigue varios niveles:

1. Nucleosoma: La unidad básica, formada por ADN enrollado alrededor de un octámero de proteínas llamadas histonas.
2. Fibra de 30 nm (Solenoide): Los nucleosomas se enrollan sobre sí mismos.
3. Bucles y cromosomas: Durante la división celular, la cromatina alcanza su máximo grado de condensación, formando los cromosomas.

El ADN procariota suele ser circular y no está asociado a histonas reales, mientras que el eucariota es lineal y está altamente organizado en cromosomas dentro de un núcleo.

La replicación es el proceso por el cual el ADN genera una copia idéntica de sí mismo. Gracias al experimento de Meselson y Stahl, sabemos que es semiconservativa: cada molécula hija conserva una hebra original y una hebra de nueva síntesis.

El proceso requiere un complejo enzimático coordinado:

• Helicasa: Rompe los puentes de hidrógeno para abrir la doble hélice.
• Topoisomerasa: Alivia la tensión del superenrollamiento por delante de la horquilla.
• Primasa: Sintetiza un pequeño fragmento de ARN llamado cebador (primer), necesario para que la ADN polimerasa comience a trabajar.
• ADN Polimerasa III: Añade nucleótidos en dirección $5' \rightarrow 3'$.

Debido a la naturaleza antiparalela, una hebra se sintetiza de forma continua (hebra conductora) y la otra de forma discontinua (hebra retardada), creando los denominados fragmentos de Okazaki.

La replicación debe ser extremadamente precisa. La ADN polimerasa posee actividad exonucleasa $3' \rightarrow 5'$, lo que le permite detectar y eliminar nucleótidos incorrectos inmediatamente después de insertarlos (corrección de pruebas). Si un error escapa a este control, existen mecanismos de reparación post-replicativa que cortan y sustituyen el segmento dañado. La fidelidad de la replicación es vital para evitar mutaciones que podrían ser letales o causar enfermedades graves.

La transcripción es la síntesis de una molécula de ARN a partir de un molde de ADN. En procariotas, ocurre en el citoplasma y consta de tres fases:

1. Iniciación: La ARN polimerasa reconoce una secuencia específica en el ADN llamada promotor.
2. Elongación: La enzima añade ribonucleótidos en sentido $5' \rightarrow 3'$.
3. Terminación: Al llegar a una señal de parada, el ARN y la enzima se liberan.

En eucariotas, el proceso es más complejo y ocurre en el núcleo. Intervienen tres tipos de ARN polimerasas (I para ARNr, II para ARNm y III para ARNt). El transcrito primario (pre-ARNm) debe sufrir una maduración:

• Caperuza 5' (Capping): Se añade una guanina metilada para proteger el ARN y facilitar la unión al ribosoma.
• Cola Poli-A: Se añaden múltiples adeninas en el extremo 3' para dar estabilidad.
• Splicing (Corte y empalme): Los intrones (secuencias no codificantes) son eliminados y los exones (secuencias codificantes) se unen.

• ARNm (mensajero): Lleva la información del núcleo al ribosoma.
• ARNr (ribosómico): Forma parte de la estructura de los ribosomas y tiene actividad catalítica.
• ARNt (transferente): Transporta los aminoácidos específicos hacia el ribosoma. Posee un anticodón que reconoce el codón del ARNm.

El código genético es el "diccionario" que traduce secuencias de nucleótidos a aminoácidos. Sus propiedades son:

• Universalidad: Casi todos los seres vivos usan el mismo código.
• Degeneración: Existen 64 codones para 20 aminoácidos, lo que significa que varios codones pueden codificar el mismo aminoácido (codones sinónimos).
• No solapamiento: Los nucleótidos se leen de tres en tres (tripletes) sin compartir bases entre codones vecinos.

La traducción ocurre en los ribosomas. Primero, los aminoácidos se activan uniéndose a su ARNt correspondiente mediante la enzima aminoacil-ARNt-sintetasa.

El ribosoma tiene tres sitios clave:

1. Sitio A (Aminoacil): Donde entra el nuevo ARNt con su aminoácido.
2. Sitio P (Peptidil): Donde se forma el enlace peptídico y reside la cadena creciente.
3. Sitio E (Exit): Por donde sale el ARNt descargado.

La traducción termina cuando el ribosoma encuentra un codón de stop (UAA, UAG, UGA), para el cual no existe ningún ARNt.

Tras la síntesis, las proteínas no siempre son funcionales. Requieren un plegamiento adecuado ayudado por proteínas chaperonas. Además, pueden sufrir cambios químicos como la glicosilación (añadir glúcidos) o fosforilación (añadir grupos fosfato) para activarse o dirigirse a su destino celular.

Las bacterias regulan sus genes mediante operones. Un operón es un conjunto de genes estructurales controlados por un único promotor y un operador.

• Operón lac (Inducible): Solo se activa si hay lactosa presente (el inductor inactiva al represor).
• Operón trp (Reprimible): Está activo por defecto, pero se apaga si hay exceso de triptófano (el triptófano actúa como correpresor).

Es mucho más sofisticada. Incluye:

• Factores de transcripción: Proteínas que ayudan a la ARN polimerasa a unirse al promotor.
• Epigenética: Modificaciones que no alteran la secuencia de ADN pero sí su expresión, como la metilación del ADN (suele silenciar genes) o la acetilación de histonas (facilita la transcripción).
• ARN de interferencia (ARNi): Pequeñas moléculas de ARN que pueden degradar el ARNm antes de que se traduzca.

Todas las células de un organismo tienen el mismo ADN, pero son diferentes porque expresan distintos genes. La totipotencia es la capacidad de una célula para dar lugar a un organismo completo, mientras que la pluripotencia permite dar lugar a cualquier tipo de tejido. La expresión génica diferencial es el motor del desarrollo embrionario.

Una mutación es una alteración permanente en la secuencia de nucleótidos del ADN.

1. Génicas: Afectan a un solo gen (ej. sustitución de una base).
2. Cromosómicas: Afectan a la estructura de un cromosoma (deleciones, duplicaciones, traslocaciones).
3. Genómicas: Afectan al número total de cromosomas, como la trisomía 21 (Síndrome de Down).

Son factores que aumentan la tasa de mutación:

• Físicos: Rayos X, rayos gamma y radiación ultravioleta (UV).
• Químicos: Sustancias como el gas mostaza o el benzopireno del tabaco.
• Biológicos: Virus que insertan su genoma en el del hospedador o transposones ("genes saltarines").

Las mutaciones pueden ser perjudiciales, neutras o, en raras ocasiones, beneficiosas. Son la fuente primaria de variabilidad genética, permitiendo que la selección natural actúe y ocurra la evolución. Sin embargo, la acumulación de mutaciones en genes que controlan el ciclo celular (protooncogenes) puede derivar en cáncer.

La biotecnología moderna utiliza herramientas moleculares precisas:

• Enzimas de restricción: "Tijeras moleculares" que cortan el ADN en secuencias específicas.
• PCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa): Técnica que permite amplificar (hacer millones de copias) un fragmento de ADN en pocas horas.
• Vectores: Plásmidos bacterianos usados para introducir genes en otras células.

• OMG: Plantas resistentes a plagas o con mejores propiedades nutritivas.
• Terapia génica: Inserción de genes funcionales para tratar enfermedades genéticas.
• Huella genética: Análisis de regiones variables del ADN para identificación criminal o pruebas de paternidad.

El avance tecnológico plantea dilemas éticos. El Proyecto Genoma Humano permitió cartografiar nuestros genes, pero abre debates sobre la privacidad genética. Técnicas como CRISPR permiten la edición precisa del genoma, lo que requiere una regulación estricta para asegurar que se utilice con fines terapéuticos y no para la "mejora" eugenésica de la especie humana.